Alfa 1-antitripsina

Alfa 1-antitripsina este un inhibitor al serin-proteazei. Desi se numeste antitripsina, tintele sale fiziologice sunt proteazele (elastaza, colagenaza), eliberate din leucocite (si nu tripsina). Leucocitele elibereaza proteazele în timpul fagocitozei, în reactia inflamatorie pulmonara cronica, iar tesutul pulmonar este lezat.

În conditii normale, activitatea proteazelor este inhibata completde alfa 1-antitripsina. Sinteza hepatica a alfa1-antitripsinei creste de 4 ori în reactia inflamatorie. Deficienta sintezei acestei proteine are consecinte patologice. Pierderea elasticitatii tesutului pulmonar este rezultatul procesului de îmbatrânire fiziologica, dar deficitul alfa1-antitripsinei accelereaza procesul si produce emfizem pulmonar, în special la fumatori. Când se întrunesc cele doua conditii, atacul de emfizem începe la 30 de ani, cu sfârsit letal la 50. Poluarea aerului sau infectiile respiratorii au efecte defavorabile la pacientii cu deficit al sintezei alfa 1-antitripsinei. În absenta acestei proteine inhibitoare, proteazele leucocitare ataca tesutul înconjurator si produc leziuni care initiaza procesul inflamator. Inhibitorul proteazei alfa antitripsina (alfa AT) este un reactant de faza acuta, iar nivelul lui seric creste în mod firesc în cadrul diverselor reactii inflamatorii si dupa administrarea de estrogen. Nivelul seric de alfa AT este fie scazut, fie absent la anumiti pacienti cu debut precoce al emfizemului.

Prin tehnicile cu gel acid de amidon si imunoelectroforeza a fost posibila identificarea genetica a tipurilor de inhibitori de proteaza. Majoritatea membrilor dintr-o populatie normala au doua gene M, denumite ca AT tip MM, si un nivel seric de alfa AT peste 2,5 g/1. Multe gene contribuie la modificarea nivelurilor serice de alfa antitripsina, dar cel mai frecvent sunt asociate cu emfizemul genele Z si S. Indivizii homozigoti ZZ sau SS au frecvent niveluri serice apropiate de zero, dar niciodata mai mari de 0,5 g/1, si dezvolta un emfizem panacinar sever în decadele a treia - a patra de viata. Procesul panacinar predomina la bazele plamânilor. Dispneea progresiva, cu tuse minima, caracterizeaza tabloul clinic, desi la fumatori, bronsita cronica este pe primul plan.

Date fiind posibilitatea sintezei chimice sau biologice în cantitati semnificative a inhibitorului de alfa proteaza si efectul dovedit în administrarea intravenoasa pentru reechilibrarea balantei proteaza-antiproteaza în lichidul de lavaj din plamânul indivizilor ZZ, s-a sugerat ca terapia de substitutie cu alfa AT poate fi valoroasa în împiedicarea aparitiei emfizemului la acesti pacienti. Terapia de substitutie a fost folosita înaintea evaluarii eficacitatii ei, si de aceea un studiu amanuntit stiintific nu a fost posibil, într-un registru national, un studiu al evolutiei naturale urmeaza a se efectua, din care se vor putea evalua efectele tratamentului, daca grupele de pacienti tratati si netratati sunt selectate pentru a fi comparabile de la început.

Heterozigotii MZ si MS au niveluri intermediare serice de alfa AT (de exemplu, între 0,5 si 2,5 g/1); deci, expresia genetica este aceea a alelei codominante autosomale. Un subiect de controversa este daca starea de heterozigot se asociaza cu alterarea functiei pulmonare. Subiectul este foarte important, deoarece statusul de heterozigot este foarte frecvent, incidenta variind între 5 si 14% din populatia generala. Modul exact în care deficienta de antitripsina produce emfizem este neclar. Pe lânga inhibarea tripsinei, alfa AT este un inhibitor eficient al elastazei si al mai multor enzime proteolitice. Exista dovada experimentala ca integritatea structurala a elastinei din structura plamânilor depinde de aceasta antienzima, care protejeaza plamânul de proteazele eliberate din leucocite.